摘要：自1988年日本學者從豬腦提取發現腦鈉肽，2000年正式美國上市及持續發展研究至今，腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）和N端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）在心力衰竭（心衰）中臨床價值和應用得到廣泛而深入的研究，目前它們作為急性失代償心衰（Acutely decompenstated Heart Failure, ADHF）的生化標誌物已經得到國際肯定，主要用於ADHF的診斷、鑒別診斷、病情評價、預後判斷和指導治療提供直接和間接的證據，通過繼續發掘和研究，其使用範圍正在不斷擴大。
關鍵字：腦鈉肽；N端腦鈉肽前體；呼吸困難；急性心衰；生物學標誌
在全世界，心衰約占全部死亡病因50%，而且心衰患者的院內死亡率和再住院率也非常高。雖然動態超聲心動圖（UCG）和血流動力學檢查（如心室造影檢查、漂浮導管）是診斷與評價心衰的金標準，但檢查費時且昂貴，而且在心臟急性事件發生時，上述檢查并不能作為常規的診治手段，否則會延誤治療。因此研發用於快速診斷心衰的生物學標誌物就非常必要。現在在心衰的診斷、鑒別診斷、病情評價、預後判斷和指導治療已經得到國際肯定，現對BNP/NT-proBNP生物學特性的進行總結并對BNP/NT-proBNP在心衰中的臨床應用作一綜述。[1] \
一、BNP/NT-proBNP的生物學特點及影響因素
（1）生理學特點 BNP對體液平衡有著重要的作用。機體對心臟內壓力改變後出現內分泌反饋機制，隨著心室壁的機械拉伸，一些參與反應的基因被激活，產生BNP的前體原（PreproBNP），其後PreproBNP被切割分成信號肽和BNP前體（pro-BNP），而proBNP進一步再切割成具有生物活性的BNP和不具有生物活性的NT-proBNP，其中BNP的半衰期為22分鐘，NT-proBNP為120分鐘。具有活性的BNP分子有著強大利鈉、利尿和擴張血管作用，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的水鈉潴留和縮血管作用，因此BNP和RAAS是共同維持體內液體容量和動脈壓力的穩定，也是現代治療心衰的神經內分泌學說的理論基礎之一。任何器質性或功能性原因導致機體容量負荷增加均會使BNP增加。有研究證實[2]，BNP的水平跟NYHA分級呈正相關，但是從病因（收縮性心衰、舒張性心衰）、來源（引起心室壁張力、容量改變的因素）、代謝（基因表達個體差異、體重、性別、感染）、排泄（腎功能）途徑來看，BNP水平的測定值存在眾多個體差異因素，同時由於BNP是屬於偏態分佈數據，因此BNP是難以兩兩比較。即BNP對心衰病情的評價可以通過對同一患者動態測定來分析，但不宜在不同患者中作比較。目前認為BNP和NT-proBNP對具有同等的診斷價值。 [2]
（2）相關的影響因素 ①年齡[3, 4]：隨著年齡增長，其血液濃度相對升高，NT-proBNP升高比例比BNP更為明顯。在2008年，對NT-proBNP的國際共識，根據年齡分成三組，<50歲，50~70歲和>75歲NT-proBNP界值水平分別為450pg/ml，900 pg/ml，1800 pg/ml，排除心衰（不考慮年齡）的界值為300pg/ml。②腎功能不全[5]：目前存在腎功能不全患者BNP的界值為200pg/ml，NT-proBNP的界值為1200pg/ml。③舒張性心功能不全（diastolic heart failure，HFnEF）： 2002年1586名患者參與的前瞻性BNP-MS研究（Breathing Not Properly Multinational Study） [6]顯示，HFnEF患者BNP水平約為收縮性心衰患者的一半，有癥狀HFnEF患者的BNP水平比無癥狀的HFnEF患者要高。④體重[7-8]：肥胖患者會有相對低的BNP/NT-proBNP濃度，所以肥胖患者BNP/NT-proBNP一旦明顯升高，其陽性診斷價值會更高，但是對于隨診監測的影響不大。⑥性別：性別差異對於診斷心衰的特異度和敏感度是沒有明顯影響的[9]。⑦基礎疾病及藥物的影響：心房顫動、心臟瓣膜病變、左室肥厚、甲狀腺功能異常、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、肺栓塞、急性心肌梗死、貧血、缺氧、心肺手術後狀態時，即使不存在心衰BNP/NT-proBNP都可以升高，而急性二尖瓣反流、急性肺水腫、HFnEF、患者的BNP/NT-proBNP可以正常；利尿劑、強心劑、抗心律失常藥物、血管活性藥物、RAAS系統及交感系統抑制藥物均會對BNP/NT-proBNP值產生一定影響。
二、BNP/NT-proBNP對心衰的輔助診斷、鑒別診斷價值
ADHF 系一種臨床綜合征，呼吸困難是由於左室的收縮或舒張障礙或瓣膜病變導致肺毛細血管嵌壓升高引起肺淤血產生。有證據[12]顯示影響BNP/NT-proBNP分泌的關鍵是心室前負荷增加，故BNP/NT-proBNP有助於早期充血性心衰的診斷，對收縮性心衰的診斷尤其突出，也有益對對舒張性心衰的診斷。根據一項关于收缩性心衰的Meta分析表明NT-proBNP升高超過正常高限4倍的就診患者中有95%人群存在心血管病理情況 [9]。
（1）呼吸困難的鑒別診斷 多項研究提出BNP/NT-proBNP均有助于臨床醫師區分心源性和非心源性呼吸困難并對嚴重程度做出評估。在BNP-MS[6]指出僅根據100ng/L的BNP界值就可以在呼吸困難的人群中正確診斷83.4%的心衰患者。另一份PRIDE（ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department study）[13]研究顯示，因急性呼吸困難就診急診的599名患者中，AHF患者的NT-proBNP明顯高於非心衰患者；陰性預測率達到98%。因此，2009年ACC/AHA心衰指南指出在呼吸困難急診的患者中，無法判斷來自心源性還是肺源性時，應該檢測BNP/NT-proBNP水平。需要注意的是，多種疾病如瓣膜疾病、腎功能不全、肝硬化會影響BNP/NT-proBNP的結果。UCG提示重度肺動脈高壓、嚴重的心臟瓣膜病變以及急性心肌梗塞患者，測BNP/NT-proBNP的意義相對價值不大。因此對此類患者需要結合患者癥狀、體查和其他實驗室檢查來綜合評估， 2010年歐洲心臟病學雜誌介紹了Mebazza等人的關於呼吸困難的URGENT研究（Ularitide Global Evaluation in Acute Decompensated Heart Failure）[14]，裏面提供可靠有效的評估公式及相關量表，適合急診及病房進行呼吸困難分析和評估。
（2）收縮性心衰的診斷[6] BNP-MS研究結果表明，以BNP100pg/ml為界限，無需依賴超聲心動圖和胸片等檢查來區分充血性心衰和導致呼吸困難的其他疾病，其靈敏度和特異度分別為90%和76%，以BNP為50pg/ml為界限排除充血性心衰，其陰性預測值可達到96%。BNP少於100pg/ml提示該癥狀來自心衰可能性小；如果介於100-400pg/ml，提示可能由其他疾病如心肌梗死、肺栓塞、肺炎引起，對於存在左心功能不全、潛在肺心病及急性肺栓塞患者當BNP為100-400pg/ml時，他們罹患充血性心衰可能性比無這些基礎病的患者低；當BNP大於400pg/ml時，高度提示心衰可能。同樣地，NT-proBNP按年齡分組<50歲，50~70歲和>75歲NT-proBNP界值水平分別為450pg/ml，900 pg/ml，1800 pg/ml，排除心衰（不考慮年齡）的界值為300pg/ml。
（3）舒張性心衰（HFnEF）的診斷[10] 射血分數正常性心衰是患者的左室射血分數正常，卻有心衰的症狀、體征及臨床表現。2007年HFnEF歐洲工作小組建議使用一個新的診斷方法包括了引用無創技術評價左室充盈壓力的新認識。診斷HFnEF必須滿足3個條件：①心衰的症狀和體征；②LVEF≥50%並且不伴有左室擴大（LVEDV＜97ml/m2，依據為輕度和重度左室容量指數異常的臨界值）；③左室充盈壓升高。使用NT-proBNP來輔助診斷HFnEF，流程圖（見附末圖左，滿3分可診斷），可見BNP/NT-proBNP跟心臟超聲血流多普勒同樣占了舉足輕重的0.5分。
（4）BNP/NT-proBNP的實際應用 單純監測BNP/NT-proBNP并不能為診斷充血性心衰提供直接的診斷依據，尤其是當BNP處於臨界值時就很難作出臨床診斷，所以充血性心衰診斷前提仍要求結合相關癥狀、體徵、病史、輔助檢查以及經過治療前後跟蹤指標動態變化作為參考。Maisel等提出根據BNP輔助診斷充血性心衰的流程（見附末圖右）[11]，可以為BNP 處於不同水平、各種有無心衰患者是否患有充血性心衰的可能性提供了指導和建議。當然，臨床上能夠結合UCG就更能輔助診斷，因為BNP/NT-proBNP與UCG是具有良好的相關性，通常在中度至重度收縮性心衰患者存在有意義的相關性，特別是左室射血分數低下、明顯舒張功能不全、右心衰竭、嚴重瓣膜疾病跟BNP/NT-proBNP的相關性最大。臨床上正常的BNP/NT-proBNP屬於心臟器質性疾病的低危患者，不需要進一步行UCG檢查； BNP/NT-proBNP異常而UCG正常往往提示非心源性疾患如貧血、感染、腫瘤、代謝功能異常、全身性器官功能衰竭或房性心律失常，而當BNP/NT-proBNP和UCG均提示異常則常見於收縮性心衰、舒張性心衰、左室肥厚、左房擴張、右室壓力超負荷、心包疾患等心源性疾病。
三、BNP/NT-proBNP對預後的評價、預測
目前公認BNP/NT-proBNP、心肌損傷標誌、腎功能標誌、肺毛細血管楔壓是心源性猝死、總死亡率的強預測因素。BNP/NT-proBNP是心衰患者死亡危險性和再住院率的獨立預後因素。研究表明心血管事件的發生與腦鈉肽水平有顯著相關性，無論患者是否存在心衰臨床癥狀，測定BNP水平變化是預測其治療恢復程度的重要指標。住院期間BNP水平下降的患者中，僅有16%患者會再次發生心臟病事件，對於治療期間BNP升高患者，有52%會再次急診或者發生心源性死亡，BNP降低少於430pg/ml的患者30天再次就診的可能性較小[15]。Bettencourt等[16]研究也支持當住院期間BNP降低會伴隨著院內預期死亡率和再住院率下降。另一項研究[17]檢測了325例就診急診的呼吸困難患者的BNP水平，發現BNP大於480pg/ml的患者，6個月內死亡率、住院治療、急診再就診率累積可能性大於51%，相反，對於BNP少於230pg/ml患者發生上述事件的可能性僅為2.5%。出院時BNP大於700pg/ml的患者有31%在1個月內發生死亡或因心衰再住院，這31%的人群在6個月後發生死亡或因心衰再住院率增加至93%。對於那些採用單因素回歸分析研究來說，BNP對心衰是具有明顯的統計學意義，但是如果採用多因素Logistic回歸分析多個預測因子後，BNP/NT-proBNP對預後的預測或評價可能會被更強的危險因素所掩蓋。在此再次強調BNP/NT-proBNP實際上是反映患者體內壓力負荷及容量負荷的良好指標。根據筆者對中山大學附屬第二醫院慢性心衰的回顧分析，發現單因素回歸分析各項檢查指標對預後的評價，具有明顯統計學意義的指標有EF值、BNP、轉氨酶、BUN、CREA、Na+、CHOL、HDL、ALB、CRP、HB，而將以上有統計學意義的指標進行二次多因素Logistic回歸分析，發現只有EF、BUN、Na+、HB、CRP有明顯統計學意義，提示BNP對預後的評價被EF、BUN、Na+、HB、CRP所覆蓋，臨床醫師應該視BNP/NT-proBNP作為評價預後的參考指標之一，因此，BNP在預後的分析是需要綜合多項檢查和指標的，並且需要個體化分析。雖然心衰預後可以通過BNP/NT-proBNP來預測，而且與UCG有很好的相關性，但是不能完全替代UCG、血流動力學檢測和其他強預測危險因素的價值。
四、BNP/NT-proBNP指導心衰患者的治療
通過檢測BNP指導臨床治療目前尚未獲得充分肯定，需要繼續評估，但已經有證據證明在部份患者中是具有一定意義的。纈沙坦與心衰相關試驗（Val-HeFT）[18]中發現，藥物治療相關的BNP變化對患者病殘率和死亡率有明顯相關性，醫生可以通過觀察BNP的變化調整藥物方案，尤其是指導對預後有益藥物的增量，從而提高生存率和生活質量。2009年Pfisterer等報導了老年心衰患者中NT-proBNP 指導下的強化治療與癥狀指導下治療的隨機臨床研究（TIMI-CHF）[21]，該研究在瑞士和德國15個中心進行，研究結果表示兩組一級終點（18月內生存率和生活質量）無明顯差異，亞組分析表明，75歲以下年齡組，NT-proBNP指導組總的生存率和無心衰的生存率均高於癥狀指導組。而大於75歲以上則兩組無統計學差異。即是心衰患者如果年齡大於75歲者，BNP/NT-proBNP指導心衰的治療並不能取得很好的效果。綜合分析以下三項研究（N-BNP[19]、STARS-BNP[20]和TIME-CHF[21]），可以得出一些結論，BNP和NT-proBNP可以在一定條件下、一定範圍內指導心衰的治療，例如在指導年齡小於75歲的收縮性心衰的治療比按癥狀學知道下治療能取得更好的效果。相對地，當該患者大於75歲，或者屬於舒張性心衰，或者存在心臟瓣膜病、限制性心肌病等情況下，BNP和NT-proBNP作為指導治療的價值還需要更多相關臨床研究證實。BNP和NT-proBNP雖然可以較客觀反映心衰患者的病情，並可以用於評價心衰治療的效果，但用於指導心衰治療時，硬性規定一個達標數值顯然是違背心衰個體化治療的原則。因此，目前指南指出要注意避免把複雜的心衰問題過於簡單化，特別是心衰合併多器官系統病變時，不應試圖以單一指標來指導及解決臨床問題，否則會脫離臨床現實也達不到理想效果。值得鼓舞的是，BNP/NT-proBNP用於動態評估治療效果是有肯定價值的，當治療後複查降低達到原來的30%~40%，提示治療有效，病情好轉，預後改善。反之則是不良徵兆，即使患者臨床表現呈好轉趨勢，如果指標仍在升高者仍需要增加治療的強度。動態評估可能需要在一個“干”體重或“干”BNP作為基線水平指導下治療比較理想。
五、總結及發展趨勢
作為評價呼吸困難患者的病情和慢性心衰治療效果的標誌物，臨床上BNP最為醫師熟悉。BNP不僅可以用來診斷和監測C期、D期心衰患者，而且可以作為死亡危險性和再住院率的獨立預後因素。另外，BNP可能用於篩查高危患者是否存在無癥狀的心臟功能不全（A期和B期）和鑒別呼吸困難。可見，BNP對評價心衰患者診斷和預後具有重要價值，而且對於門急診及住院患者的使用均方便、適用。
（1）主要用途：BNP/NT-proBNP的本質是反映機體的液體負荷，用於鑒別心源性和非心源性呼吸困難，有助於“緊急”排除癥狀和體徵不典型的可疑心衰患者（Ia類證據）；對無癥狀性的充血性心衰篩查診斷；有益于對舒張功能不全心衰的診斷；評估充血性心衰患者預後。
（2）檢查目的：確診是否存在心衰；識別心衰的潛在可逆病因；評價心衰病情嚴重程度（BNP/NT-proBNP與NYHA分級呈正比）及進展風險、死亡風險。
（3）應用時機：在實際應用時，建議對呼吸困難的患者就診時立即篩查BNP/NT-proBNP，治療後癥狀改善後複查或出院前複查，更為理想的情況就是在干體重下測定了基礎的BNP/NT-proBNP值（干BNP/NT-proBNP）自身對照其動態變化；建議聯合組檢CKMB、TnT、NT-proBNP、CRP、D-Dimer、Na、K、CBC、BGs作為基本心臟功能采血生化組檢。結合年齡、癥狀、基礎疾病和檢驗界值來綜合評定，筆者認為NT-proBNP大於1000的患者往往是仍需要加強治療，大於10000往往需要住院密切觀察及詳細檢查。
（4）注意事項：BNP/NT-proBNP並不能替代傳統的左心室結構或功能異常的臨床評估手段（如超聲心動圖、侵入性血流動力學評估）。目前研究認為BNP/NT-proBNP對舒張性心衰患者提供預後預測的價值尚需要進一步的臨床研究。
（5）發展趨勢：目前眾多對BNP/NT-proBNP的研究主要分析收縮性心衰患者（EF小於等於50%），對於舒張性心衰的診斷依然有發展和繼續研究的空間，同時具有活性的BNP（奈西鈉肽）已經作為藥物應用在臨床上，但仍需大規模臨床研究（ASCEND-HF）作出最後定論。不過令人鼓舞的是，BNP/NT-proBNP對於心臟疾病的預後、左心功能不全的篩查、治療、指導治療和隨訪存在巨大的發展潛力，有著廣泛的應用領域，非常適合對急性充血性心衰患者分級、無癥狀左心功能不全的篩查、選擇最有利于患者的治療和預後評估。未來更多的研究希望幫助我們進一步瞭解不同腦鈉肽水平的深層臨床意義。
References
[1]Bhalla V，Willis S , Maisel AS.B-type natriuetic peptide. The level and the drug-partners in the diagnosis and management of congestive heart failure. Congest Heart Fail .2004; 10:3-27.Erratumin Congest. 2005;11[3]:161
[2]Silver MA, Maisel A, Yancy CW,etal. BNP Consensus Panel 2004: a clinical approach for the diagnostic, prognostic, secreening, treatment moitoring, and therapeutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular diseases. Congest Heart Fail. 2004;10:1-30
[3]Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Redfield MM et al. Amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide in the general community: determinants and detection of left ventricular dysfunction. Jam Coll Cardiol 2006,47:345-53
[4]Raymond I, Groenning BA, Hildebrandt PR. Et al. The influence of age, sex and other variables on the plasma level of N-terminal pro brain natriuretic peptide in a large sample of the general population. Heart 2003,89:745-51
[5]De Filippi C,Seliger SL, Maynard S, Christenson RH. Impact of renal disease on natriuretic peptide testing for diagnosing decompensated heart failure and predicting mortality. Cline chem 2007,53:1511-9
[6]Maisel AS,Krishnaswamy P,Nowak RM,et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure.N Eng J Med,2002,347:161-167
[7] Das,SR,Drazner,MH,Dries,DL,et al.Impact of body mass and body composition on circulationg levels of natriuretic peptides: Results from the Dallas Heart Study.Circulation 2005,112:2163-8
[8] Mehra MR,Uber PA, Park MH, etal. Obesity and suppressed B0type natriuretic peptide levels in heart failure .J Am Coll cariool. 2004;164:2247-2252
[9]Galasko,GI,Lahiri,A,Barnes,S.C,Collinson,P,Senior,R,What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular diseases? Eur Heart J 2005,26:2269-76
[10]Paulus WJ, Tschope C,Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J,2007,28:2338-2345
[11]Maisel,AS.Critical Pathways in cardiology.2000;1(2):68-73
[12]中華醫學會心血管病學分會，中華心血管雜誌編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜誌，2010,38(3):195-208
[13]Januzzi JL Jr,Camargo CA,Anwaruddin S,et al. The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol, 2005,95:948-954
[14]Mebazaa A,Pang PS,Tavares M,etal.The impact of early standard therapy on dyspnoea in patients with acute heart failure: the URGENT-dyspnoea study.Eur Heart J, 2010,31:832-841
[15]Cheng V, Kazanagra R, Garcia A, et al. Arapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure. A pilot study. J Am coll Cardiol. 2001;37:386-391
[16]Bettencourt P, Ferreira S, Azevedo A, et al. Preliminary data on the potential usefulness of B-type natriuretic peptide levels in predicting outcome after hospital discharge in patients with heart failure. Am J Med. 2002;113:215-219
[17] Harrison A , Morrison LK, Krishnaswamy P et al. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med. 2002;39:131-138
[18] Jay N. Cohn, M.D., and Gianni Tognoni, M.D. for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators N Engl J Med 2001; 345:1667-1675
[19]Troughton RW, Frampton AM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet, 2000,355:1126-1130
[20]Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure (the STARS-BNP Multicentre Study). J Am Coll Cardiol,2007,49:1733-1739
[21]Pfisterer M, Buser P, Rickli H, et al. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy, the trial of tntensified vs standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure (TIME-CHF) randomized trial.JAMA, 2009,301:383-392
分享至：
近期留言