抗血小板藥物在急性冠脈綜合征患者中的應用進展

柯于梵澳門鏡湖醫院心內科

簡介

近年來抗血小板藥物在急性冠脈綜合征/經皮冠脈造影介入手術（ACS/PCI）患者的治療中占重要的地位【1】。因為抗血小板藥物為ACS/PCI患者的帶來明顯的住院死亡率下降【2】，現在國內外指南均推薦ACS/PCI患者需要終身服用阿司匹林（Aspirin）和服用血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑（P2Y₁₂）類藥物如氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix）至少12個月。目前常用的、獲得批准使用的口服抗血小板藥物包括Aspirin、Plavix、氯苄噻唑啶（Ticlopidine，Ticlid）、普拉格雷（Prasugrel，Effient）和替卡格雷（Ticagrelor, Brilinta）。但由於Plavix起效時間慢、作用效果變異大（Plavix抵抗）【3】，Effient雖然可以有效改善Plavix的不足，但相比Plavix則帶來較高的嚴重出血風險【4】，而Brilinta作為新型可逆性非前體活性藥物而備受關注。有鑑於此，為ACS/PCI患者帶來更好、更個體化的治療方案，現回顧一下P2Y₁₂藥物現有研究和臨床證據。圖1為ACS患者治療的發展簡史。

血小板P2Y₁₂受體拮抗劑（Platelet P2Y₁₂-receptor antagonists）

活化的血小板在促進凝血酶生成（內源性）和血管壁炎癥（外源性）起著重要的作用。血小板通過其表面受體互相結合而聚集並釋放二磷酸腺苷（ADP），而P2Y₁₂受體就是血小板表面受體的其中一個。P2Y₁₂受體有著其獨特的血小板活化動態放大調節的作用，因此P2Y₁₂受體就成為治療動脈血栓形成的靶點之一。【5】由於P2Y₁₂受體拮抗劑跟Aspirin的環氧化酶（COX）抑制途徑不同，所以P2Y₁₂受體拮抗劑和Aspirin可以相互協同增強抗血小板聚集的作用，同時奠定了雙聯抗血小板治療的基礎。P2Y₁₂受體拮抗劑主要分成兩類：噻吩吡啶類和新型可i1逆結合的P2Y₁₂受體拮抗劑。

噻吩吡啶類（Thienopyridines）

噻吩吡啶類藥物系一系列的P2Y₁₂受體拮抗劑的前體藥物，包括Ticlid、Plavix、Effient。這類藥物經過腸道吸收和肝酶代謝為活性藥物並非可逆性的結合在血小板P2Y₁₂受體上作用。在Thienopyridines經ADP介導的血小板抑制作用下，血小板需要重新活化就必須需要更新新的血小板，這一個過程往往需要7~10天。Plavix在體內需要經過二步的代謝才能轉化成活性藥物，轉化過程需要一系列細胞色素P450氧化酶（CYP）的參與，其在體內血小板抑制率（Inhibition of platelet aggregation, IPA）在服用藥物後2小時為38%，最高抑制率為58%。而Effient在體內只需要經過一步的肝酶代謝，所以Effient比Plavix起效更快、作用更強，90%患者在服用藥物後第1個小時IPA可以達到50%，最高抑制率為80%。特別地，細胞色素同工酶CYP2C19同時參與Plavix的二步代謝轉化的關鍵酶。CYP2C19的基因多態性變異所導致的CYP2C19低活性往往是造成氯吡格雷反應變異性的主要原因之一，導致其抗血小板效應難以預測。【6】

Plavix在 1998年正式上市。在2010年被美國藥物及食物控制中心（Food and Drug Administration, FDA）用黑框警示指出在美國有2~14%患者存在低CYP2C19肝酶活性，這類人群在服用Plavix並未達到期望的抗血小板作用（Plavix抵抗）。然而這種基因多態性影響對亞洲人群的影響更大， CYP2C19*2等位基因在人群中普遍存在，中國多項調查顯示該等位基因在人群中的存在率約在25%~35%之間。Effient作為新型噻吩吡啶類藥物在2009年在美國和歐洲上市，有證據表明【7】人群的基因多態性變異在Effient的抗血小板抑制作用的影響無明顯統計學意義。

可逆結合P2Y₁₂受體拮抗劑（Reversibly binding P2Y₁₂ inhibitor）

Brilinta是第一種可逆結合P2Y₁₂受體拮抗劑。在2010年在歐盟上市，在2011年在美國上市，它是屬於非前體藥，為環戊基三唑嘧啶類（cyclo-pentyltriazolopyrimidine，CPTP），無須經肝臟代謝啟動即可直接起效，與P2Y₁₂ ADP受體可逆性結合，沒有構象改變和信號傳遞，並且在停藥後血液中的血小板功能也隨之快速恢復【8】。在ACS患者治療中，Brilinta相對其他同類P2Y₁₂藥物具有更快速的起效時間和更強的作用效果，服用Brilinta後所起到的即時血小板抑制程度相當於服用Plavix 30分鐘後的抑制程度，其血小板抑制率高峰作用時間在服用藥物後2小時（速度）；服用Brilinta的平均血小板抑制效果等同於服用負荷劑量的Plavix後1小時後的抑制程度（強度）【9，10】，見表1。 Brilinta在無CYP3A4的肝酶抑制影響下，停藥後72小時就會快速代謝消失和血小板活性將會在5天內恢復大致正常。（相比其他非可逆性P2Y₁₂受體拮抗劑，血小板恢復需要至少7~12天，但更需要注意就是藥物依從性，因為藥物遺忘服用所帶來的風險會增加）

表一. 主要P2Y₁₂抑制劑藥物的互相比較
	Clopidogrel	Prasugrel	Ticagrelor
活性	前體藥物，受限於代謝狀態	前體藥物，不受限於代謝狀態	非前體藥物，即活性藥物
受體結合方式	非可逆	非可逆	可逆
起效時間（50%IPA*）	2~4小時	30分鐘	30分鐘
持續起效時間	3~10日	5~10日	3~4日
藥物抵抗	存在	不存在	不存在
重大手術前撤藥時間	5天	7天	5天
* 50% 血小板聚集抑制率Modified from the original table of Hamm C W et al. Eur Heart J 2001; eurheartj.ehr236.

如圖2所示，Brilinta作為新型CPTP藥物能在腸道快速吸收。其腸道吸收過程不需要生物轉換。具有直接且可逆地跟血小板ADP受體（P2Y₁₂）結合。其半衰期在7~8小時。而Plavix和Effient則為前體藥物，它們非可逆地結合在血小板上，其代謝活性貫穿整個血小板的生命週期。當Plavix被吸收後，它需要細胞色素P450（CYP）依賴的氧化並通過2次代謝步驟轉換為活性狀態。當Effient被吸收後，通過酯酶迅速水解，在代謝過程中需要1次CYP肝酶依賴代謝氧化為活性物質。大部份CYP依賴性氧化酶主要存在於肝臟。與Effient和Plavix相關的CYP氧化酶及其同工酶如圖示，而這些酶的活性跟個體的基因多態性密切相關。

相關重要研究

CURRENT-OASIS 7 這是一篇關於Plavix負荷劑量在PCI術後的使用策略，目的為減少支架植入後相關血栓事件（In the Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs-Optimal Anitplatelet Strategy for InterventionS trail）,該研究納入25000例研究對象，研究對象均為ACS患者（大部份患者得到早期PCI再灌注治療17263/25086人），通過觀察30天後複合終點事件（包括腦血管意外所導致的死亡、心肌梗死、中風）。該研究發現雙倍劑量Plavix（負荷劑量後連續服用7天後改為標準劑量）和標準劑量（負荷劑量後服用標準劑量）Plavix 在複合終點事件的差異無明顯統計學意義（P=0.30）,但在出血風險中有明顯的增加（P=0.01，嚴重出血NNT_h=333，消化道出血NNT_h=125），儘管它們在支架內血栓減少率差異有統計學意義（P=0.04）【11】。

TRITON-TIMI 38 在這個研究，納入超過13000例研究對象，研究對象均為ACS患者並計劃行PCI治療，研究對象被隨機分組分別服用Plavix和Effient。經過15個月的隨訪結果發現，服用Effient的患者的終點事件明顯降低19%，Effient不但能降低心血管事件相關死亡，更重要的是能降低心肌梗死的發生率，意則Effient無論在短期或者長期患者利益上均能帶來好處。在預防支架內血栓事件的結果帶來更大的驚喜，幾乎能減少50%支架內血栓。同時，Effient的亞組分析中顯示，Effient用於糖尿病患者表現比Plavix更好，獲益絕對差為4.8%（NNT=21），換言之，合併有糖尿病的ACS病人相比服用Plavix，大約每21位服用Effient就有1位患者能夠在終點事件上獲得益處。相對而言，非冠脈旁路手術相關（non-CABG relate）TIMI出血評分事件，服用Effient的患者出血風險從1.8%上升到2.4%（差異有統計學意義，其中中樞系統出血事件並無明顯升高）。但是若患者有先證中風史和缺血性腦卒中（TIA）病史，其中樞系統出血率將會高達2.3%，這相比服用Plavix的患者，如此高的出血事件是難以接受。因此，在FDA的藥物說明已經有黑框警告，有相關先證中風和TIA患者慎用/禁忌用Effient。除此之外，進一步的亞組分析認為，低體重和年齡因素也是導致Effient高出血的危險因數，所以為避免相關不良反應，體重低於60公斤以及年齡超過75歲的患者慎用/禁忌用Effient【12】。

PLATO 超過18000例納入研究對象均為ACS發生在24小時內的早期患者，服用Plavix和Brilinta的比較研究。研究結果表明服用Brilinta患者相比服用Plavix的患者對於終點事件和全因死亡率均有較明顯改善，降低率達到21%。但另一方面，在非手術相關和非冠脈旁路手術相關的出血事件的總體事件發生率跟Effient差不多（NNT_h 均為167），但Brilinta跟Plavix比較中具有生命威脅的出血事件如中樞系統出血事件的差異無統計學意義【13】。

Effient 和 Brilinta的不良反應

根據TRITON和PLATO研究表明，Effient和Brilinta作為新型P2Y₁₂藥物對ACS患者治療中，對於減少終點事件和支架內血栓事件是有利的，但其代價是增加了自發性出血的風險。在TRITON研究中，表明特別人群如糖尿病患者和ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者具有早期益處（明顯降低血栓和支架內血栓風險），研究表明對於該群（DM & STEMI）未經服用過Plavix或者只接受過一次負荷劑量（300mg）Plavix而準備行PCI治療的患者，當不存在禁忌時，更推薦服用Effient。無論在TRITON和PLATO研究中，均指出Brilinta和Effient在非冠脈旁路手術相關的出血事件發生率都有提高。特別地，由於Effient系非可逆的受體抑制劑，結合後血小板恢復時間長達7天，這導致Effient無論在非手術和手術相關性出血事件中都比較突出。相反，Brilinta得益於其可逆的受體結合和半衰期短的原因，其在CABG患者的抗血小板治療中能得到良好的使用，因為在準備手術前停用Brilinta 24到72小時後，其出血風險跟停用Plavix無異。

Brilinta和Effient之間最大的差異系致命的重大出血事件發生率（fatal bleeding），Plavix v.s. Effient （0.1% v.s. 0.4%），而Plavix v.s. Brilinta（0.3% v.s. 0.3%）。在TRITON研究中，有中風和TIA病史患者在Effient組在終點事件中表現較Plavix差，尤其是明顯增加中樞系統出血的風險。但在PLATO研究中，Brilinta對於有中風和TIA病史患者仍有治療作用，重大出血事件無明顯提高，但是儘管如此，對於有中風和TIA病史患者對於使用Effient和Brilinta都被認為不安全的。除外出血這個不良反應，還有一些被FDA所關注的不良反應。例如，可逆性P2Y12抑制劑（Ticagrelor，Cangrelor，Elinogrel）使用時可以出現呼吸困難癥狀，這是在非可逆性P2Y12抑制劑中所沒有的。同樣地，Brilinta使用時有報導出現心室靜止的情況也是在非可逆性P2Y12抑制劑中所沒有的。但是這些不良反應尚未確定，仍需要更多的實踐來證明。

附注：出血事件分為主要出血事件（手術相關性出血、非手術相關性出血、CABG相關性出血、非CABG相關性出血、致命性出血）和次級出血事件（皮膚紫癜瘀斑、血腫、消化道出血等非致命性出血）

抗血小板治療的現代觀點

① 爲什麽認為雙聯抗血小板藥物治療方案能帶來更好的臨床結局呢？聯用多長時間？

現今，多數指南同意及推薦雙聯抗血小板（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT）在置入藥物洗脫支架後至少合用12個月的治療方案。見圖3。這是分別根據CURE（Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events）研究得出聯用Aspirin和Plavix可以有效減少終點事件，較單用Aspirin風險有效減低22%。根據PRODIGY研究（Prolonging Dual Antiplatelet Treatment after Grading Stent-induced Intimal Hyperplasia trial）提示延長（至2年）雙聯抗血小板藥物未能帶來更多益處，納入2013名研究對象，分別比較支架置入後24個月氯吡格雷+阿司匹林雙聯抗血小板治療的主要終點(全因死亡率、非致死性心肌梗死或腦血管事件)累計發生危險為10.1%，6個月為10.0%，兩組的單因素危險發生率也無差異，但延長雙聯抗血小板藥物明顯增加出血的風險【14】。所以不難預測，未來新的治療方法、新研製的支架將會進一步減少支架內血栓的發生率，從而有望進一步縮短雙聯抗血小板的聯用時長。

表2 ESC 2011年NSTE-ACS患者治療指南
口服抗血小板藥物	建議	Class*	Level**
Ticagrelor	建議所有中到高危缺血事件，無論在首次治療（Initial treatment strategy）或NSTE-ACS預處理中，相比Clopidogrel更推薦使用Ticagrelor。	1	B
Clopidogrel（300mgLD, 75mgMD）	Clopidogrel僅建議用於無法獲得其他藥物（Ticagrelor和Prasugrel）或因各種原因對替格瑞洛和普拉格雷存在禁忌的情況。	1	A
Clopidogrel 600mgLD（or supplementary 300mg dose at PCI following initial 300mgLD）	用於準備侵入性介入治療的患者，建議用於無法獲得其他藥物（Ticagrelor和Prasugrel）或因各種原因對替格瑞洛和普拉格雷存在禁忌的情況。	1	B
Prasugrel	推薦未曾服用過P2Y₁₂抑制劑患者（尤其糖尿病患者）及已知冠脈解剖狀態的患者準備進行PCI治療者使用Prasugrel，除非存在有生命危險的出血或其他禁忌症。	1	B
Ⅰ級證據的含義為：該操作/治療應該實施/處方給患者，這樣的做法已經被證實是有用的/有效地/有益的。*A級推薦的含義為：該處理的證據資料來源於隨機對照試驗的系統研究。B級推薦的含義為：該處理的證據資料來源於隊列研究。Modified from the original table of Hamm CW. et al. Eur Heart J. 2011;doi:10:1903/eurheart/ehr236

表2為目前的ESC指南。根據2011年ESC對於ACS治療指南指出，P2Y12藥物需要儘早聯用Aspirin並保持12個月，除非出現不良反應如出血或該患者需要使用其他抗凝藥物的時候。Brilinta根據PLATO研究建議（180mgLD，90mgBID MD）推薦用於所有中到高危的缺血事件患者（例如肌鈣蛋白升高者），無論在首次治療或者預處理，相比Plavix更推薦使用Brilinta，可以停用Plavix改用Brilinta。這是一個IB類證據來源於PLATO研究，關於Brilinta再減少ACS患者死亡率風險中明顯優於Plavix。Effient根據TRITON研究建議（60mgLD，10mgQD MD）推薦用於未曾服用過P2Y₁₂抑制劑患者（尤其糖尿病患者）及已知冠脈解剖狀態的患者並且準備進行PCI治療的患者，非存在有生命危險的出血或其他禁忌症。Plavix（300mgLD，75mgQD MD）僅建議用於無法獲得其他藥物（Ticagrelor和Prasugrel）或因各種原因對替格瑞洛和普拉格雷存在禁忌的情況。【15】另一方面，ACCF/AHA/SCAI在PCI治療指南當中指出，Plavix 600mg負荷劑量在PCI治療中乃IB證據，但也僅當無法獲得其他藥物（Ticagrelor和Prasugrel）或因各種原因對替格瑞洛和普拉格雷存在禁忌的情況下使用。【16】

②Aspirin 安全而有效的劑量

爲了達到最佳的利益/風險比，在ACS患者中，不止存在P2Y₁₂藥物的使用問題，還存在在Aspirin的使用問題。在CURE和CURRENT OASIS 7研究分析認為，無論單用Aspirin或者是合用Plavix，更高的劑量並未帶來好處反而帶來出血風險， P2Y₁₂藥物聯用低劑量Aspirin足以達到降低終點事件的目標。【17】

③雙聯抗血小板治療在CABG患者中的應用

根據2011年ACCF/AHA關於冠脈旁路移植手術（CABG）的指南有如下推薦：

Aspirin（100~325mgQD）應該在CABG術前就給予服用。擇期手術的患者，術前需要停用Brilinta和Plavix藥物至少停用5天而Effient則需要停用至少7天。對於需要緊急CABG手術的患者，術前術前需要停用Brilinta和Plavix藥物至少停用24小時以減少嚴重的出血。對於緊急CABG手術，理論上爲了更合理更安全的手術，仍要求Brilinta和Plavix藥物至少停用5天而Effient則需要停用至少7天為佳。

如果在CABG術前未曾服用過Aspirin，建議手術後6小時內服用Aspirin（100~325mgQD）以避免橋血管的閉塞，而導致心血管不良事件發生。如果患者存在Aspirin過敏或不耐受的情況，術前未曾服用過Aspirin的CABG術後患者可以服用Plavix 75mgQD替代。【18】

④質子泵抑制劑（PPI）的使用

質子泵抑制劑的曾因為具有通過參與肝酶代謝從而削弱Plavix的藥理效果而被提出的過擔憂，尤其是奧美拉唑（Omeprazole，Losec）受到FDA的黑框警告。但至今為止的證據未有帶來明顯的危害。COGENT研究（The Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Event Trial）,該項隨機研究表明PPI的使用並未帶來心血管事件的上升，但可以為消化道潰瘍、出血事件減少三分之二。意即使用PPI能夠幫助減少消化系統出血事件而不會對心血管事件帶來明顯的負面影響。【19】

藥物對血小板活性的抑制率檢測

在目前最新的NSTEMI指南中（2011年）首次提出監測血小板功能有助於臨床治療決策，目前我院能採用的血小板檢查儀器為VerifyNow，見圖4。為何監測血小板功能目前顯得重要，因為廣泛存在Plavix抵抗的關係，在TRITON的亞臨床試驗中揭示出存在Plavix抵抗，約有30%患者對Plavix存在反應不足的情況。在GRAVITAS研究指出即使在Plavix雙倍負荷劑量下，也未能為全部患者帶來有效的治療範圍。GRAVITAS系一項研究置入藥物洗脫支架（DES）的PCI後患者進行高劑量抗血小板藥物治療的研究。結論指出置入藥物洗脫支架的患者常規氯吡格雷劑量殘留血小板活性高，給予雙倍劑量的氯吡格雷並不能使心血管結果與支架血栓獲益。GRAVITAS試驗中，5429例患者通過VerifyNow化驗（Accumetrics，聖地牙哥，加州）進行血小板功能檢測在PCI術後12至24小時候給予氯吡格雷常規劑量。其中2214例（41%）患者有高殘留血小板反應性（血小板反應性單位[PRU]>230），隨機繼續給予75mg氯吡格雷常規劑量或給予600mg負荷劑量和每日150mg的高維持劑量。基線特性顯示多數患者為相對低危，80%患有穩定型冠脈疾病。 6個月隨訪時，心血管死亡/MI/支架血栓的複合終點兩組完全一樣，為2.3%。支架血栓發生率，大劑量組為0.5%，標準劑量組為0.7%，沒有顯著差異。出血方面也沒有差異，但大劑量氯吡格雷組30天持續殘餘高血小板反應顯著低於標準劑量組（62% vs. 40%，P<0.001）。【20】

目前認為，對於Plavix抵抗的高危患者監測血小板功能是可取的。這類人群包括糖尿病患者、肝病患者、置入多枚支架者、有支架內血栓病史患者、依從性差的患者。當監測這些患者的P2Y₁₂藥物對血小板抑制功能有不足時，醫師據此調整或轉換其他藥物就更具理據。2011年ESC指南指出不推薦監測血小板功能檢查作為所有服用Plavix患者的常規檢查項目，但推薦合理選擇患者進行檢查，另外，基因多態性的檢查也同樣被作為服用Plavix患者供選擇的檢查項目。在一些PCI中心，為一些進行PCI手術前的患者進行Point-of-care 基因檢測來指導抗血小板藥物的應用以期望達到最佳的治療效果，但目前尚無證據和實驗證明Point-of-care具有足夠大的特異性和敏感性來改變治療策略從而提高臨床預後。【21】

總結

對於ACS患者，目前的推薦為DAPT治療。對於如何個體化進行DAPT治療，尤其現在有多種可供選擇的、新的P2Y₁₂受體抑制劑。目前總結的觀點系需要平衡利益/風險比并為患者帶來個體化的治療：其中包括使用合理劑量的Aspirin，選擇合適的P2Y₁₂受體抑制劑，處方合理的DAPT治療時間，合理使用血小板抑制率檢查，瞭解患者個體存在的危險因素，持續進行不良反應的監控，參考合適的指南。事實上，並沒有唯一的治療方案適合所有患者。新的藥物、新的支架、新的治療技術將會成為醫師的新的武器和策略，為患者在ACS這場戰爭中爭取勝利。

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